近日，据媒体报道，一个名叫yoyo（化名）的8岁女孩，因患上一种叫做黏多糖贮积症Ⅲ型（以下简称MPSⅢ）的遗传代谢病，而出现智力发育严重倒退，并面临活不到青春期的生命危险。在寻求多种疗法无效后，她的父母将希望寄托在罕见病基因治疗方法上。MPSⅢ是一种什么样的疾病，基因疗法在治疗这类疾病方面有着怎样的优势，能给yoyo带来生的希望吗？

一种基因突变导致的罕见病

“yoyo的病是由一种单基因缺陷引起的罕见病。基因缺陷导致她体内天生缺少一种酶来分解黏多糖分子，黏多糖在全身细胞内堆积，随着时间的推移开始破坏脏器、骨骼、神经系统等。”301医院儿内科医生孟岩1月26日接受科技日报记者采访时说。

孟岩表示，MPSⅢ分A、B、C、D四个亚型，是由不同的致病基因突变导致的，四个亚型的突变缺陷酶不同。yoyo的病属于MPSⅢ A型，其致病基因是SGSH基因，编码的酶是乙酰肝素N硫酸酯酶。一般来讲，这四个亚型病人的临床表现非常类似，患者起初在行走、语言表达和认知方面与正常孩子基本一样，然后在幼年期或儿童期出现精神、运动发育方面的倒退，如语言越来越少、行为异常越来越多等。“具体到MPSⅢ A型来讲，这个酶的缺陷会导致患者出现比较严重的神经系统损伤。”孟岩说。

确实，据天津医科大学代谢病医院主治医师李昱芃介绍，黏多糖是构成我们人体结缔组织的重要成分，也存在着新老更替的代谢过程；溶酶体则是人体细胞内分解蛋白质、核酸、多糖等生物大分子的细胞器，在人体细胞新陈代谢方面有极其重要的作用。黏多糖贮积症正是由于人体细胞的溶酶体内负责降解黏多糖的水解酶基因发生了突变，导致其丧失生理活性，体内产生的黏多糖类物质不能被降解代谢，最终贮积在体内而发生的疾病。

“这是一种常染色体隐性遗传病，也就是说，如果孩子父母携带的黏多糖水解酶基因是杂合（也就是我们常说的Aa基因），父母本身并不会表现出黏多糖贮积症，但他们的子女会有1/4的几率患该病，这正是yoyo发生该病的遗传学机制。”李昱芃说，该病是黏多糖贮积症中非常重要的一类，黏多糖贮积症可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅸ等7种型，其中Ⅲ型又分为四个亚型，临床上表现非常相似，主要为进行性的智力减退。

“黏多糖病就如同一个房间内的垃圾堆得越来越多却无法清理，最终人无法入住。”孟岩说，由于MPSⅢ型直接病变于中枢神经系统，yoyo的大脑会随着年龄的增长慢慢萎缩，失去所有功能。当前，MPSⅢ型无药可治。

酶替代疗法效果不理想

“目前，对MPS的治疗，如Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅶ型等都会采用酶替代疗法。简单说，就是人体缺什么酶，就从外部进行补充。这不仅可以改善部分患者的临床症状，同时也降低了并发症。”孟岩说。

然而，孟岩表示，对于Ⅲ型来说，其最大的障碍，不是说我们当前的科技水平，研发不出这种酶，而是即使研发出来输入孩子体内，但由于这个酶属于大的生物活性分子，它不能通过人体的正常血脑屏障。因此，它对中枢神经系统的改善，是微乎其微的，或者说是无效的。

就此问题，李昱芃也表示，目前对于MPS的治疗有三种，包括特异性的酶替代治疗、异基因造血干细胞移植治疗（HSCT）及基因治疗。抛开经济方面原因，就治疗而言，酶替代治疗对于Ⅲ型的效果不理想，是因为外源引入的酶，分子量较大，无法通过血脑屏障在神经系统发挥作用。所以，特异性的酶替代治疗对于yoyo是不宜选择的。而异基因造血干细胞移植治疗对于MPSⅢ的患者效果差，我国2017年发布的《异基因造血干细胞移植治疗黏多糖贮积症儿科专家共识》不推荐将HSCT用于治疗MPSⅢ患者。

“基因治疗是指将外源正常基因导入人体细胞，以纠正或补偿引起疾病的缺陷和异常基因。对于yoyo而言，基因治疗是目前唯一有可能有效的治疗方法。”李昱芃说。

“正因为酶替代治疗对神经系统退化是没有作用的，所以人们把目光投向了基因治疗。”孟岩说。

普通的基因治疗，携带正常基因的载体无法通过血脑屏障，因此需要进行颅内注射。孟岩介绍，目前对Ⅲ型的基因治疗，已经有临床试验在进行，就是把正常基因序列装在载体里，从颅内注射进去，直接转染靶器官的细胞，分泌正常的酶，从而起到治疗作用。另外，随着科学的进展，科学家们发现一些能够通过脑屏障的载体，那无疑是最好的。将缺乏的酶以外周静脉输注的方式，就可以越过血脑屏障去转染颅内的神经细胞，从而改善酶缺乏的这种状态，把正常基因整合到人体缺陷的细胞里面。然后就能分泌正常的酶，来逆转它造成的一些细胞损伤，这也正是大家更关注用基因疗法治疗Ⅲ型的原因。

“用这个方法，或许才能实现Ⅲ型治疗的突破，但需要早期诊断、早期治疗，才可能获得较好的治疗效果。”孟岩强调。

费用和伦理成现实困境

基因治疗的发展，经过30年的反复希望与失望的交替，迎来了新的曙光。

“基因治疗发展的前景是值得期待的。但是基因治疗的前期研发费用极其高昂，并且要经历细胞学研究、动物实验、临床试验等一系列严格的筛选。正是由于高昂的研发费用及复杂的流程，加之研发成功后应用的患者极少，科研机构及药企在研发基因治疗时往往更乐于针对较常见的那些疾病，惠及的患者更广。”李昱芃说。

某生物医药公司相关人员认为，高昂的费用以及伦理审查问题，是目前基因治疗面临的很大难题。由于患者数量较少，研发费用极高，很少有药厂愿意做此类孤儿药的开发。

李昱芃表示，目前国外公司研发针对MPSⅢ的基因治疗药物已有较大进展，但困难在于，第一，作为上市前的药物，其有效性是否确切，很多风险尚不确定；第二，由于这些药物的研究注册都不是在国内，受政策限制患儿很难参与到这些研究；第三，每一个新药或者新的疗法上市，都有严格的审批流程，对不同人种，药物的疗效及安全性都需要重新评估，这类药物在国外即使可以顺利完成Ⅰ、Ⅱ期临床试验，在国内的审批仍需要一个过程。这也是很多罕见病基因治疗的困难所在。

“对于yoyo的疾病，其时间节点与青春期无关，而是与疾病进展的快慢密切相关。”李昱芃说，其时间主要受限于两个因素，一是基因治疗的研发与临床试验进展的情况，再就是审批流程。如果均能顺利进行，yoyo的疾病是很有可能得益于基因治疗的。

相关人员也呼吁，国家对于孤儿药的研发和审批，在保障安全的前提下，提供更多政策支持，一方面鼓励药企投入研发，另一方面能够建立相关科研基金，支持更多科学家参与罕见病的治疗研究，使得罕见病患者在与时间赛跑的道路上，得到更多的助力。

责任编辑：冯兰珺